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“老药”新用途:他汀类药物治疗慢性肝病|专家视角
2019-11-16 12:43    来源: 未知      点击:

  ,有读者留言,想知道此类药物究竟对肝病有何正作用。因此,小编找到了一篇今年发表在杂志(影响因子:18.946)上的综述,编译整理出来,为大家详细介绍一下这一“老药”对肝病的可能作用有哪些。

  除了降低胆固醇水平,他汀类药物还有抗炎、抗血管生成和抗纤维化等多效作用,这可能对某些慢性炎症有益。不过,由于他汀类药物对肝功能受损患者的安全性仍有争议,直到近几年,一些研究才将其作为一种治疗慢性肝病的潜在选择。

  多项肝脏疾病动物模型的实验研究表明,他汀类药物可改善肝脏炎症、纤维形成和门静脉压力。此外,对大量肝硬化和肝硬化前期患者的回顾性队列研究表明,以降低高胆固醇水平为目的的他汀类药物可降低疾病进展、肝失代偿、肝细胞癌发展和死亡的风险。

  此外,一些随机对照试验表明,辛伐他汀可降低门静脉压力(2项研究)和死亡率(1项研究)。他汀类药物一般耐受良好,但少数患者会出现严重副作用(尤其是横纹肌溶解)。尽管有上述实验证明其疗效,在他汀类药物被推荐用于肝病患者的临床治疗之前,还需要对大量具有严格临床终点的患者进行进一步的随机对照试验。

  他汀类药物是在研究新的抗菌药物时发现的副产物,主要作用是抑制HMG-CoA还原酶(合成胆固醇的关键酶)。因此,他汀类药物被用于血脂异常的治疗。除具有降脂作用外,他汀类药物还具有抗氧化、抗恶性细胞增生、抗炎等多种作用,并具有改善内皮细胞功能、促进新生血管形成的能力。

  几项研究表明,他汀类药物或可显著降低心血管疾病发病率和死亡率。因此,他汀类药物是全世界范围内最常用的处方药之一;过去几十年里,在发达国家,越来越多的患者接受了他汀类药物作为心血管事件的一级或二级预防药物。

  众所周知,他汀类药物可导致血清天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高。因此,初级保健医师在给潜在的肝病患者开他汀类药物时,仍然存有一些顾虑。然而,他汀类药物引起的肝脏损伤的案例很罕见,其导致AST和ALT水平升高的确切机制尚不清楚。肝酶水平升高大于3倍正常上限的病例在治疗患者中的占比不到1%。

  与此相反的是,最近的几项研究表明,他汀类药物可能对一些肝脏疾病有临床疗效,包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、胆汁淤积性肝病和肝硬化。

  通过降低低密度脂蛋白,以及激活固醇调节元件结合蛋白(SREBPs,可调节胆固醇代谢和血浆胆固醇水平)、过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPARα)和脂肪酸的β氧化,他汀类药物可以改善肝脏脂肪变性。

  他汀类药物对肝脏的保护作用已经在动物NAFLD模型中得到证实,但在脂肪性肝炎(NASH)模型中尚未得到证实。因此,他汀类药物对脂肪性肝病的疗效仍存在争议。

  在胆管结扎(BDL)小鼠模型,他汀类药物似乎是通过降低血清胆汁酸水平而产生抗纤维化作用的,这一作用在BDL诱导的肝损伤早期表现得更明显。他汀类药物也可能通过抑制肝星状细胞(HSCs)中的RhoA/Rho激酶通路来改善纤维化。在其他动物模型中——如血管紧张素II诱导的肝纤维化,他汀类药物也被证明可通过减少炎症活动来改善纤维化。总的来说,在不同的慢性肝损伤模型中,他汀类药物都表现出了改善纤维化的效果。

  不同病因的肝病均有一个共同的终末阶段,其特征是肝组织深度重构和门脉高压。肝循环阻力增加的另一个动态因素是RhoA/Rho激酶和一氧化氮(NO)信号通路的失衡(NO是引起肝脏及其他内脏血管舒张的主要分子,NO的生成与抗纤维化、抗炎以及抗血栓息息相关)。上述通路均可能被他汀类药物调控。因此,他汀类药物可能在肝硬化门脉高压的治疗中发挥作用。

  他汀类药物也可能发挥抗肿瘤作用。除体外抑制细胞增殖外,其还可诱导肝癌细胞凋亡,抑制慢性肝病模型的肝内血管生成。细胞增殖的减少的可能原因是:他汀类药物可防止恶性细胞中的p21和p27被破坏,进而诱导细胞周期进入停滞状态。

  (1)对于有肝硬化前期症状的患者,他汀类药物可能通过阻止疾病进展而产生有益作用。

  他汀类药物的疗效主要是在无肝硬化的慢乙肝/丙肝患者中评估的。所有的研究都是在回顾性队列中进行的,这些研究共纳入了上千名患者。研究数据主要来自详细的患者数据库,其中包含有关患者预后和处方药的信息,其中最主要的两个数据库来自美国退役管理局和台湾全民健康保险。这些研究的优点是样本量大,且对混杂因素进行了调整。有趣的是,这些研究的结果表明,他汀类药物可减少慢乙肝和慢丙肝进展到肝硬化,并降低患者死亡率。

  一项荟萃分析显示,他汀类药物可能延缓肝纤维化的进展,降低肝失代偿和死亡率。然而,这些研究受到了一些限制因素的影响,降低了研究结果的有效性;这些限制因素包括研究本身属于回顾性性质、关于他汀类药物使用的某些特征(如剂量、持续时间)的不确定性,以及难以评估某些终点。

  因此,在从随机对照试验中获得高质量的数据之前,他汀类药物并不能推荐用于治疗肝硬化前期病变。

  (2)他汀类药物对肝硬化患者的效果也进行了评估。据我们所知,已有9项研究报道,均为近年来的研究,其中5项为回顾性队列研究(Retrospective cohort studies),4项为随机临床试验(Randomised clinical trials)。这些研究的主要结果见表1。

  不同研究中肝硬化的主要病因是HCV/HBV感染和饮酒,只有一项研究的受试者包括了NAFLD相关肝硬化患者。

  回顾性研究纳入了大量的患者(最大的样本量高达19 379例),并来自详细的患者数据库,其中四个研究的主要终点是肝硬化失代偿和死亡,一个研究的主要终点是感染的进展。

  随访期间,接受他汀类药物治疗的患者与未接受他汀类药物治疗的患者进行比较,并根据最重要的混杂变量调整终点。辛伐他汀是所有研究中最常用的他汀类药物。

  在所有研究中,他汀类药物均能降低患者进入失代偿期和死亡的风险。此外,其中一项研究显示,他汀类药物可以降低患者罹患肝癌的风险。

  三个随机、安慰剂对照、双盲试验报告,研究了辛伐他汀(40  mg/d,疗程为1个月或3个月)或阿托伐他汀(20  mg/d,疗程为1个月)治疗肝硬化和门脉高压患者的效果。大部分患者是Child-Pugh A级,一小部分为Child-Pugh C级肝硬化患者。

  研究显示,他汀类药物治疗与门静脉压力降低有关,而安慰剂治疗的患者则未见明显变化。此外,在这三项研究中,32%和60%的使用辛伐他汀患者,91%的使用阿托伐他汀患者,他们的HVPG下降大于20%。

  最近报道了关于辛伐他汀对肝硬化影响的最大随机临床试验结果。在这项研究中,158例肝硬化和门脉高压患者随机接受辛伐他汀(前2周剂量为20  mg/d,之后40  mg/d)或安慰剂治疗。主要终点为再出血和死亡。

  在中位时间大约一年的随访中,39%的安慰剂组患者、31.9%的辛伐他汀组患者达到了主要终点(风险比=0.82;95% CI 0.47–1.43;P= 0.42)。安慰剂组的死亡率为22%,而辛伐他汀组为9%(风险比=0.39;95% CI 0.15–0.99 ;P=0.03)。死亡率的下降主要是由于肝脏病变相关死亡的减少。

  总之,上述研究的结果表明,他汀类药物通过降低肝硬化患者进展为失代偿风险和提高生存率,对肝硬化具有有益影响。

  然而,还需要进一步的随机对照试验来证实他汀类药物对肝硬化患者预后的益处。

  他汀类药物显示出抗炎、抗纤维化的特性,使其成为治疗慢性肝病的一种潜在选择。最初,曾夫人论坛数理分析临床上对于他汀类药物用于肝功能受损患者是否安全的问题,存在广泛的担忧。然而,一些队列研究和小型随机对照试验提供了越来越多的证据,表明他汀类药物对肝硬化前期患者和肝硬化患者都是安全的,并且有潜在的益处。

  不过,在他汀类药物被推荐用于慢性肝病患者之前,还需要进一步做大样本量的随机对照试验。

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